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骨骼肌衰老和铁死亡发生新机制获揭示

来源: 时间:2021-05-17

  668866路线微生物研究所、华南应用微生物国家重点实验室研究员谢黎炜团队,首次报道了骨骼肌衰老Tfr1-Slc39a14(转铁蛋白受体1-溶质载体家族39成员14)的功能转化,可促进骨骼肌铁离子吸取、蓄积并诱发骨骼肌铁死亡的发生。相关研究《肌卫星细胞特异性敲除转铁蛋白受体激活骨骼肌铁死亡并抑制骨骼肌再生》(Transferrin receptor (Tfr1) ablation in satellite cells impedes skeletal muscle regeneration through activation of ferroptosis)近日发表于《恶病质、肌肉减少症和肌肉》((Journal of Cachexia Sarcopenia and Muscle)。据悉,丁红荣和陈淑洁为该论文共同第一编辑。

  骨骼肌是人体运动系统中最大也是最重要的构成组织,在机体运动和糖脂代谢稳态调控方面发挥至关重要的作用。铁死亡是一种新近确定的独特的细胞死亡途径,它是一种依赖于铁离子和活性氧,通过脂质过氧化物的累积导致细胞损伤的死亡模式。肝硬化患者被诊断出铁含量较高和脂质过氧化,但转铁蛋白(Trf)含量较低。在高铁饮食下,肝脏特异的Trf缺失小鼠容易患上由肥大病引起的肝纤维化。此外,还没有在其他器官如骨骼肌中报道过铁死亡的发生。

  骨骼肌的生长和再生伴随着各种营养素的精确调节,如氨基酸、矿物质等。微量矿物质作为营养成分,在骨骼肌的生理功能和能量代谢中起重要作用。铁是必需的微量矿物质,是维持骨骼肌正常生理功能(如肌肉细胞分化、骨骼肌生长和肌红蛋白生物合成等)所必需的。一般而言,铁经小肠上皮细胞吸取后,进入血液循环,以转铁蛋白结合铁的形式与膜表面Trf受体1(Tfr1)结合,进而被内吞和吸取。Tfr1蛋白普遍存在于肝脏、脂肪和骨骼肌等组织。

  研究人员利用转录组测序比较分析了不同年龄段(2、8、40、60和80周龄)C57小鼠骨骼肌基因表达谱,数据分析显示,Tfr1和Slc39a14表达分别呈现与小鼠年龄增长的负相关和正相关关系。且Tfr1蛋白在衰老小鼠骨骼肌和肌卫星细胞中表达下调,以及铁离子在衰老骨骼肌中累积、非饱和脂肪酸合成增加以及谷胱甘肽代谢紊乱,并进一步诱发衰老小鼠骨骼肌铁死亡(Gpx4和Fth1表达下调);铁死亡抑制剂腹腔注射能够显著抑制衰老小鼠骨骼肌铁死亡,且显著改善衰老小鼠的运动机能(运动距离和时间)。

  此外,该团队首次报道了伴随骨骼肌衰老,Tfr1 表达降低,Slc39a14表达升高,且在衰老小鼠骨骼肌细胞膜表面富集,增加非转铁蛋白结合铁吸取,导致骨骼内游离铁离子的累积,诱发骨骼肌铁死亡的发生。

  为进一步研究衰老小鼠肌卫星细胞Tfr1低表达的分子机理,研究人员构建了肌卫星细胞特异性Tfr1敲除的小鼠,通过腹腔注射他莫昔芬条件性诱导Tfr1敲除,在骨骼肌损伤再生后,研究人员发现肌卫星细胞Tfr1敲除的小鼠出现严重的再生障碍,且伴随铁离子累积、非饱和脂肪酸的合成、谷胱甘肽代谢紊乱以及脂质过氧化,诱发骨骼肌铁死亡的发生。

  该研究为开发防止骨骼肌衰老和相关疾病的治疗策略提供了新靶点和新思路。

  相关论文信息:https://doi.org/10.1002/jcsm.12700


(省科学院微生物研究所/供稿)

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